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Parola agli esperti

Infiammazione e fibrillazione atriale

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Negli ultimi anni molta attenzione è stata posta su un possibile ruolo della infiammazione nella FA.
Nel 1997 in uno studio condotto da Frustaci veniva rilevato che la lone atrial fibrillation, quando ricorrente e refrattaria al trattamento antiaritmico convenzionale, era pressocchè costantemente associata ad alterazioni istologiche atriali; tali anomalie, rilevate sia al microscopio ottico che elettronico, erano presenti in tutte le 34 biopsie atriali dei 12 pazienti selezionati nello studio:
in 8 pazienti venivano osservati infiltrati infiammatori linfomononucleari , associati a necrosi focale dei miociti adiacenti, quadro compatibile secondo i criteri di Dallas con la diagnosi di miocardite atriale ( 1 ).
Nello stesso anno Bruins e collaboratori portavano l’attenzione sulla complicità patogenetica dell’infiammazione sistemica nella FA, evidenziando l’alta incidenza dell’aritmia durante il periodo postoperatorio della chirurgia cardiaca, in particolar modo in seconda e terza giornata in occasione del picco plasmatico delle proteine dette ‘reattanti di fase acuta’.
La rivascolarizzazione chirurgica miocardica mediante bypass cardiopolmonare, difatti, induce un processo infiammatorio sistemico con la produzione di una moltitudine di mediatori nel corso della cosiddetta risposta di fase acuta, che arriva al punto culminante proprio tra la 2° e la 3° giornata.
In questo periodo, in cui si realizza il maggior numero di episodi di FA, si rilevano, difatti, i livelli plasmatici più elevati di PCR e dei complessi PCR-C4 , espressione dell’attivazione del sistema del complemento; questi complessi si presentano, peraltro, significativamente più elevati nei pazienti che sviluppano FA rispetto a quelli che non sviluppano l’aritmia a riprova del fatto che è soprattutto a livello atriale che si consuma la cascata del complemento, generando condizioni di danno tissutale favorevoli all’innesco della FA ( 2 ).
In che modo l’infiammazione sistemica può contagiare le pareti atriali e provocare FA?
Occorre ricordare, innanzitutto, che la fibrillazione atriale parossistica dipende dalla scarica rapida di un trigger, situato il più delle volte nelle vene polmonari ( 3 ); sappiamo, altresì, che la probabilità di degenerazione del ritmo sinusale in fibrillazione atriale a seguito delle brevi scariche di tali foci aritmogeni aumenta in presenza di un’alterazione del substrato, che comporta una distribuzione disomogenea dei periodi refrattari elettrici con dispersione spaziale dei fronti d’onda, le ondine multiple di Moe ( 4 ).
Sappiamo, infine, che episodi ripetuti di tachicardia atriale, anche di breve durata, inducono un sovraccarico di calcio nei cardiomiociti con uno stato di sofferenza della cellula atriale, che si manifesta soprattutto a livello dei mitocondri, i quali si presentano rigonfi con disarrangiamento delle creste; si tratta della ‘miopatia precoce da sovraccarico di calcio’, che si realizza a seguito del ‘comportamento spugna’ dei mitocondri, ovvero della loro spiccata capacità di accumulare calcio in condizioni tossiche ( 5 ).
E’ verosimile che, quando nei pazienti con foci polmonari rapidamente scaricanti si realizza uno spargimento sistemico di proteine infiammatorie, la PCR tra queste raggiunga in abbondanza le cellule atriali e laddove le trova sofferenti, perché sovraccariche di ioni Ca++, si ancori con alta probabilità al loro sarcolemma ( 6 ).
Tanto avviene in presenza dell’azione sinergica di un’altra molecola, anch’essa rilasciata dalle cellule epatiche nel corso della fase acuta della infiammazione sistemica, la fosfolipasi A2.
Tale enzima si lega alle cellule muscolari cardiache solo quando il loro sarcolemma ha subito il processo chiamato ‘membrana flip-flop’; in condizioni normali i fosfolipidi del foglietto esterno della membrana cellulare sono pigiati tra loro così strettamente da non poter subire idrolisi da parte della fosfolipasi A2; quando in condizioni di sofferenza della cellula i livelli citoplasmatici di ATP si riducono, i fosfolipidi dello strato interno ed esterno si ridispongono (membrana flip-flop), scompaginano la loro compattezza ed aprono varchi all’azione d’idrolisi della fosfolipasi A2, che aggredisce in particolare la fosfatidilcolina, il fosfolipide più abbondante nel foglietto esterno della membrana ( 7 ): la lisofosfatidilcolina in tal modo generata facilita a sua volta in presenza di sovraccarico di calcio la reazione della PCR con la stessa fosfatidilcolina di membrana ( 8, 9 );
in corso di infiammazione sistemica si crea così sulle membrane flip-flop delle cellule atriali sofferenti una molteplicità di siti di legame per la PCR.
E’ noto che la PCR funziona come una opsonina, ovvero come una macromolecola che si fissa alla superficie di una struttura bersaglio legandosi allo stesso tempo alla subunità C1q del complemento, di cui in tal modo attiva drammaticamente la cascata ( 10 ).
Accade, quindi, che sui siti atriali, cui si è fissata la PCR, entri rovinosamente in azione il sistema del complemento, che danneggia in loco ulteriormente le cellule miocardiche promuovendone la fagocitosi così da aumentare l’infiammazione ed il danno tissutale ( 11 ).

Figura 1
Figura 1

Ruolo ipotetico della fosfolipasi 2 (sPLA2) e della C-reactive protein (CRP) nel promuovere la fagocitosi delle cellule danneggiate nel corso della risposta di fase acuta ( C. Erik Hack et al. Imm. Today 1997 )

In sintesi, in presenza di infiammazione sistemica è verosimilmente questo il percorso attraverso il quale al trigger, rappresentato dalle scariche dei foci polmonari, si aggiunge l’alterazione del substrato, ovvero un sovvertimento strutturale flogistico delle pareti atriali, ritrovandosi così entrambe le condizioni , che abbiamo visto favorire lo sviluppo della FA.
Tale il ruolo dell’infiammazione sia locale che sistemica e dei suoi mediatori nel danneggiare il tessuto atriale e generare l’aritmia.
Vi sono, nondimeno, evidenze che la infiammazione può recitare un ruolo preminente anche nel mantenimento della FA; tanto si osserva in questo studio di Chung del 2001 che dimostra, tra l’altro, per la prima volta livelli elevati della PCR in pazienti con FA non reduci da intervento cardiochirurgico o da miocardite clinicamente manifesta.
Nel lavoro si rileva che i pazienti con malattia strutturale cardiaca e non, nel mentre manifestano un episodio di FA, presentano livelli plasmatici significativamente più elevati di PCR-hs, sino ad oltre 2 volte, quando posti a confronto con una popolazione di controllo senza storia alcuna di aritmia atriale; inoltre, si riscontra che i pazienti con FA persistente presentano livelli più alti di PCR-hs dei pazienti con FA parossistica ( 12 ).

Figura 2
Figura 2

Livelli di PCR nei pazienti di controllo al confronto dei pazienti con FA, aritmia atriale isolata (Lone) e malattia cardiaca strutturale ( SHD)

Figura 3
Figura 3

Livelli di proteina C nei sottogruppi di FA ( Mina K. Chung et al., Circ. 2001 )

Questi risultati stanno a dimostrare che la hs-PCR si correla non solo all’episodio aritmico, ma anche al carico ed al tipo di FA e che il ruolo della infiammazione è particolarmente significativo in relazione alla durata dell’aritmia.
Non era, purtroppo, possibile avere la certezza che la infiammazione, rilevata nel lavoro di Chung, fosse la causa della FA piuttosto che la conseguenza.
Per tal motivo, successivamente Sata e coll hanno tentato di dare risposta a questo quesito;
nei pazienti, che presentavano un episodio di LFA sottoposto a cardioversione farmacologica, questi AA rilevarono che i livelli sia delle citochine pro-infiammatorie che della PCR-hs erano significativamente più alti di quelli presenti in un gruppo di controllo senza storia di aritmie; l’aumento della PCR-hs si conservava nelle due settimane successive alla cardioversione e non poteva, quindi, essere conseguenza del parossismo aritmico in quanto noi sappiamo che il rialzo di questa proteina di fase acuta regredisce entro due settimane dalla rimozione della causa che l’ha provocato; era verosimile che l’aumento della PCR-hs rappresentasse l’espressione di una sottostante condizione infiammatoria cardiaca, che aveva indotto nel suo decorso l’evento aritmico ed ancora, dopo due settimane, pur sommersa persisteva ( 13 ).
Esistono indizi di una correlazione tra indici di flogosi e presenza di sovvertimento strutturale flogistico subclinico degli atri?
Innanzitutto i pazienti, che si presentano durante la crisi iniziale con livelli più elevati di hs-PCR, hanno maggiori probabilità di andare incontro a ricorrenza di fibrillazione atriale nei due anni successivi ( 14 ); da ultimo gli stessi pazienti hanno minori probabilità di sottoporsi con successo a cardioversione ( 15 ). Non solo, quindi, la PCR può denunciare la condizione infiammatoria che accompagna la FA, ma individua anche i pz che presentano un rischio più alto di recidiva e di insuccesso della cardioversione: per valori di PCR più elevati di 1.77 mg/dl la probabilità di insuccesso della cardioversione entro 24 h è più che tripla rispetto a valori più bassi ( 15 ).

Figura 4
Figura 4

Punto cut-off delle curve di sensibilità e di specificità della PCR per la corretta predizione della cardioversione ( J. Dernellis, M Panaretou, Acta Cardiol 2001 )

Diverso è, peraltro, il destino dei pazienti, che dopo la cardioversione si portano a valori di PCR-hs <0.06 mg/dL da quelli che conservano valori più alti; infatti, se si dividono i pazienti adottando questa misura come cut-off, le curve di sopravvivenza Kaplan-Meyer rilevano che nei successivi due anni e mezzo la probabilità di conservare il ritmo sinusale nei pazienti, che mantengono valori di CRP-hs sotto il cutoff, era 13 volte più alta di quella dei pazienti, che si portano a valori di CRP-hs sopra il cutoff: 53% a fronte del 4% ( 16 ) .
Tanto lascia presumere la possibilità di una correlazione tra la PCR-hs e la storia clinica del paziente come se in alcune occasioni l’infiammazione svolgesse un ruolo causale dinamico nella perpetuazione della fibrillazione atriale.
Può accadere così che, se il ristoro del ritmo sinusale dalla cardioversione abbassa nel tempo i livelli della PCR-hs, in caso di ricorrenza dell’aritmia questi ultimi ritornano ai valori iniziali ed il tempo per tale ricorrenza è tanto più breve quanto più alti erano i livelli della PCR-hs nel corso della crisi precedente ( 16 ).
Attraverso quale modifica morfologica dell’atrio l’infiammazione realizza il suo ruolo patogenetico?
Watanabe in un lavoro del 2005 ha mostrato come più è lunga la durata della FA maggiori sono i livelli plasmatici della PCR-hs e più grande è la dimensione dell’atrio sn.; si rilevava , peraltro, una significativa correlazione diretta tra i livelli plasmatici di PCR-hs ed il diametro atriale come se il processo infiammatorio fosse coinvolto nel rimodellamento strutturale dell’atrio e ne ampliasse le dimensioni ( 17 ).

Figura 5
Figura 5

Correlazione tra dimensioni dell’atrio sinistro e livelli plasmatici della PCR. I livelli della PCR sono positivamente correlati con i diametri atriali. ( T. Watanabe et al., Heart Vessels 2005 )

Il paziente reduce da ablazione TC, peraltro, presenta un incremento significativo del rischio di ricorrenza della fibrillazione atriale, quando intraprende l’intervento con livelli elevati della
PCR hs .
In quali situazioni in particolare si ritrovano alti i livelli plasmatici della PCR-hs?
Sappiamo che l’occorrenza della FA dopo l’ablazione TC può principalmente essere relazionata alla riconnessione elettrica dei potenziali isolati delle vene polmonari. Quando a seguito di una efficace disconnessione dei foci aritmogenici delle vene polmonari la probabilità di una residua FA innescata da tali foci si riduce e nondimeno si rileva un incremento della FA provocata dal burst alla fine dell’ablazione, ci si ritrova nel gruppo dei pazienti che hanno affrontato la procedura con livelli plasmatici di PCR-hs più elevati e con dimensioni aumentate dell’atrio sinistro ( 18 ).
Tutto ciò lascia supporre che gli alti livelli di PCR-hs possano essere associati con la presenza dissimulata di un rimodellamento infiammatorio strutturale dell’atrio così da poter essere adottati come un marker di tale processo, abile a promuovere lo sviluppo futuro di FA anche dopo ablazione efficace TC.
E’, in conclusione, verosimile che la fibrillazione atriale di là dall’evento elettrico rappresenti una ‘condizione clinica’, così come definita all’inizio del secolo scorso da Sir Thomas Lewis ( 19 ), che si compone di una complessità di eventi, all’interno dei quali in molte occasioni si può oggi collocare l’infiammazione e le sue differenti espressioni.

Bibliografia

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  • 19. Sir Thomas Lewis
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Raffaele Rotunno

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