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Parola agli esperti

Cuore e tiroide

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L’azione degli ormoni tiroidei sulla funzione cardiaca riguarda effetti diretti sul cardiomiocita, interazioni con l’equilibrio simpatico-vagale e effetti vascolari. Se il modo di azione meglio conosciuto degli ormoni tiroidei è la regolazione della trascrizione di alcuni geni, implicati notoriamente nella sintesi dell’apparato contrattile, effetti non genomici molto più rapidi sono stati messi recentemente in evidenza, notoriamente per quanto riguarda il funzionamento di alcuni canali ionici di membrana. L’ipertiroidismo è responsabile di tachicardia e di aumento della portata cardiaca il cui meccanismo principale è la diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche. La complicazione maggiore è una turba del ritmo, la fibrillazione atriale, che può essere all’origine di embolie sistemiche e di scompenso di una cardiopatia pre-esistente. Queste complicazioni si osservano ugualmente negli ipertiroidismi sub-clinici e possono giustificare un’attitudine terapeutica più aggressiva in situazioni poco sintomatiche , considerate fino ad ora benigne. L’ipotiroidismo rappresenta una situazione speculare dell’ipertiroidismo, con bradicardia, diminuzione della contrattilità miocardica e aumento delle resistenze vascolari sistemiche. Solo raramente questi effetti hanno conseguenze cliniche; comunque l’ipotiroidismo per le sue azioni sulla pressione arteriosa e sul bilancio lipidico costituisce un fattore di rischio cardiovascolare. E’ un problema particolarmente importante per gli ipotiroidismi sub-clinici il cui trattamento precoce è motivo di discussione.

BASI FISIOLOGICHE E MOLECOLARI DELLE INTERAZIONI TRA ORMONI TIROIDEI E FUNZIONE CARDIOVASCOLARE
Le interazioni tra ormoni tiroidei e funzione cardiovascolare riguardano effetti diretti sul cardiomiocita, effetti sulla circolazione sistemica per azione sulle pareti vascolari, interazioni con il sistema simpatico, i cui effetti circolatori sono tra l’altro secondari alla funzione cardiaca e alla funzione vascolare.
Se gli effetti genomici degli ormoni tiroidei sono quelli meglio conosciuti, le azioni non genomiche stimolano da qualche anno un interesse crescente.
Azioni dirette degli ormoni tiroidei sul cuore
Gli ormoni tiroidei agiscono a livello del cardiomiocita per mezzo del loro legame con il recettore nucleare che permette la trascrizione di un certo numero di geni, ma anche per mezzo di un’ azione diretta sul funzionamento di alcuni canali ionici. Trasportatori specifici permettono l’entrata della T3 nell’interno dei cardiomiociti dove peraltro, contrariamente alla maggior parte di altri tessuti, non è stata evidenziata nessuna conversione significativa della T4 in T3.
Effetti genomici
La trascrizione di numerosi geni cardiaci bersaglio è modulata dagli ormoni tiroidei. Tali effetti necessitano tra i trenta minuti e le due ore per essere misurabili. La T3 agisce notoriamente su geni codificanti alcuni elementi dell’apparato contrattile quali le catene pesanti alfa e beta della miosina, e su geni implicati nell’omeostasi del calcio intracellulare, del reticolo sarcoplasmatico, ma anche su geni del complesso del recettore adrenergico beta di membrana, poi ancora su alcuni trasportatori ionici transmembrana. La trascrizione dei geni delle catene pesanti alfa e beta della miosina è rispettivamente attivata e depressa dalla T3. La qualità della funzione contrattile, inotropismo, ma anche della relaxatio diastolica, dipende principalmente dai movimenti del calcio tra il cytosol e il reticolo sarcoplasmatico, che è il reservoir del calcio intracellulare. La contrazione inizia con l’entrata nelle cellule del calcio extracellulare attraverso canali del calcio voltaggio dipendenti, il che va a scatenare un’efflusso di calcio dal reticolo sarcoplasmatico. L’aumento della concentrazione cytosolica in calcio permette la contrazione per mezzo della formazione dei ponti actina-miosina. La relaxatio necessita del ritorno della concentrazione citosolica del calcio allo stato basale principalmente con il retransfert del calcio nel reticolo sarcoplasmatico grazie a una Ca-ATPasi specifica.
Effetti non genomici
Gli ormoni tiroidei hanno anche effetti notoriamente cronotropo e inotropo rapidi, da trenta secondi a qualche minuto, a causa della loro azione diretta su numerosi canali di membrana sodici, potassici e calcici del nodo del seno. Tali effetti sono stati descritti a livello di membrana, del cytosol e del mitocondrio e riguardano non solo la T3 ma anche la T4 e altre iodotironine. A livello di membrana esistono probabilmente numerosi recettori che fissano di preferenza la T3 o la T4, all’origine rispettivamente di una entrata e di una uscita del calcio. La T3 agisce anche sull’apertura dei canali del sodio e del potassio. Questi effetti non gnomici, rapidi, sono stati documentati unicamente in culture cellulari per cui i meccanismi restano poco conosciuti.
Azioni mitocondriali
L’azione degli ormoni tiroidei a livello mitocondriale è complessa combinando effetti genomici e non genomici. Esiste innanzitutto un’azione immediata della T3, ma anche di altre iodotironine, sulla catena respiratoria e sulla produzione di ATP. Infine, gli ormoni tiroidei stimolano la mitocondriogenesi, il che implica una trascrizione coordinata di geni nucleari e mitocondriali, avendo l’apparato mitocondriale questa duplice origine.
INTERAZIONI TRA ORMONI TIROIDEI E SISTEMA SIMPATICO
L’esistenza di una relazione tra il sistema simpatico e gli ormoni tiroidei è sospettata da lunga data, notoriamente a causa delle similitudini semeiologiche tra attivazione adrenergica e ipertiroidismo e dalla constatazione degli effetti benefici del trattamento betabloccante nell’ipertiroidismo. La determinazione delle catecolamine nel sangue e nelle urine nei distiroidismi ha dato risultati variabili. Approcci elettrofisiologici fanno pensare all’esistenza di una modifica dell’equilibrio simpatico- vagale nell’ipertiroidismo, probabilmente legato a una diminuzione del tono parasimpatico, e dunque a una attivazione simpatica relativa, mentre che i risultati nell’ipotiroidismo sembrano più eterogenei. Molte ipostesi sono stati proposte, notoriamente quella di un’aumentata sensibilità del cuore nei riguardi delle catecolamine in caso di ipertiroidismo a causa di un aumento non solo della densità tissutale di recettori beta-adrenergici, ma anche dell’aumento del rapporto beta1/beta2 recettori.
AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI SUL SISTEMA VASCOLARE
Sottovalutati per molto tempo, gli effetti degli ormoni tiroidei sulla circolazione periferica rivestono attualmente un ruolo importante nelle alterazioni emodinamiche osservate nei distiroidismi. Così la tireotossicosi comporta una diminuzione fino al 50% delle resistenze vascolari sistemiche. Gli ormoni tiroidei agiscono direttamente, diminuendo le resistenze arteriolari, aumentando le resistenze venose, il che aumenta il ritorno sanguigno al cuore e contribuisce all’aumento della portata cardiaca. Lo stato tiroideo sembra per altro modulare la risposta ad alcuni vasocostrittori. Per esempio l’ipotiroidismo si accompagna a una diminuzione della sensibilità ai vasocostrittori alfa-adrenergici. Contrariamente al tessuto cardiaco non è stato provato che gli ormoni tiroidei modulino il numeri dei recettori adrenergici a livello vascolare.
INTERAZIONI TRA ORMONI TIROIDEI E SISTEMA CARDIOVASCOLARE
Gli ormoni tiroidei hanno effetti cronotropi (aumento della frequenza cardiaca), dromotropi (aumento della velocità di conduzione), inotropi (aumento della contrattilità) e lusitropi (accelerazione della relaxatio diastolica) positivi. Essi abbassano le resistenze vascolari sistemiche (diminuzione del postcarico) e migliorano il ritorno venoso (aumento del precarico). L’insieme di questi effetti determina un aumento della portata cardiaca. Inoltre l’aumento del volume circolatorio dipende anche dall’aumento del volume globulare via la stimolazione dell’eritropoietina, e dalla ritenzione idrosalina per l’attivazione del sistema renina-angiotensina.

CLINICA

CUORE E IPERTIROIDISMO
L’aumento della portata cardiaca è dunque una conseguenza logica dell’aumento delle concentrazioni degli ormoni tiroidei.Questo effetto a priori positivo può avere ripercussioni cliniche in due circostanze: da una parte quando esiste una cardiopatia pre-esistente, dall’altra parte durante lo sforzo. Sul piano clinico le palpitazioni e l’eretismo cardiaco sono i riferimenti più frequenti. Una dispnea da sforzo è ugualmente possibile, anche senza insufficienza cardiaca manifesta ed è legata agli effetti muscolari, in particolare sui muscoli respiratori, dell’ipertiroidismo.
Una vera insufficienza cardiaca per cardiotireosi è possibile benché rara in assenza di patologia cardiaca pre-esistente. L’aritmia completa da fibrillazione atriale è la complicanza cardiaca più frequente dell’ipertiroidismo, essa può essere permanente o parossistica, complicherebbe tra il 2 e il 20% dell’ipertiroidismi. Questa complicazione è più frequente con l’età e quando vi è una cardiopatia pre-esistente. L’aritmia totale da fibrillazione atriale secondaria a ipertiroidismo comporta un rischio embolico, notoriamente cerebrale, valutato a circa il 15%. Il ripristino del ritmo sinusale con il ritorno all’eutiroidismo è possibile nei primi due mesi dopo la diagnosi, molto più raro al di là. È più frequente nel giovane che nell’anziano.
Si raccomanda la prevenzione con anticoagulanti del tipo warfarin; naturalmente tale prevenzione è ulteriormente raccomandata in caso di antecedenti trombo-embolici, di dilatazione dell’atrio sinistro e di disfunzione ventricolare sinistra. Queste complicazioni cardiovascolari sono associate a una mortalità cardiovascolare aumentata.
L’ipertiroidismo sub-clinico, definito da una diminuzione isolata del TSH con T4 e T3 normali, si accompagna ugualmente a un rischio aumentato di aritmia totale da fibrillazione atriale. Poiché tali aritmie si accompagnano comunque ad un aumentato rischio di mortalità, si raccomanda di trattare l’ipertiroidismo sub-clinico, in particolare nei pazienti anziani con TSH inferiore a 0,1 mU/L soprattutto se c’è la concomitanza di una cardiopatia sub-clinica o di fattori di rischio cardiovascolari. Una tireotossicosi sub-clinica può avere origine esogena, in particolare in pazienti in trattamento frenatore per tumore tiroideo. Studi recenti hanno dimostrato ripercussioni del trattamento sulla massa ventricolare sinistra, la contrattilità, e il ritmo cardiaco.
È frequente anche una intolleranza allo sforzo. I beta-bloccanti annullano la maggior parte di questi effetti e possono essere proposti in modo sistematico.

CUORE E IPOTIROIDISMO
Le manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo si contrappongono a quelle dell’ipertiroidismo. La bradicardia è frequente e abitualmente ben tollerata. Anomalie della conduzione sono state talvolta descritte.
La pressione arteriosa diastolica è elevata per l’aumento delle resistenze vascolari sistemiche. Ne risulta una diminuzione della differenziale sisto-diastolica.Versamenti pericardici moderati sono presenti nel 30% degli ipotiroidismi. Essi regrediscono classicamente dopo alcuni mesi di trattamento sostitutivo. Infiltrazioni miocardiche con fibrosi interstiziale sono state descritte nei modelli animali dell’ipotiroidismo. Non è certo che l’ipotiroidismo da solo nell’uomo possa determinare una miocardiopatia. La preoccupazione principale nell’ipotiroidismo è l’interessamento coronarico. Esso dipende da più fattori di rischio: ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, iperomocisteinemia, anomalie dell’emostasi, alterazione della vasodilatazione endotelio-dipendente. La coronaropatia può essere del tutto asintomatica e manifestarsi brutalmente con l’inizio del trattamento sostitutivo. Il rischio di angor o di infarto del miocardio, legato alla messa in opera del trattamento, probabilmente è stato sovrastimato e precauzioni particolari si impongono solo nel paziente anziano con ipotiroidismo grave, il che giustifica un’aumento molto progressivo, e sotto sorveglianza, delle posologie di L-tiroxina. La maggior parte degli autori definisce ipotiroidismo sub-clinico un TSH tra 4 e 10 mU/l, con FT3 e FT4 nella norma. Alcuni studi trasversali hanno evidenziato una prevalenza aumentata di cardiopatia ischemiche e di ateromatosi sistemica in pazienti con ipotiroidismo sub-clinico, mentre questi elementi non sono stati ritrovati in studi prospettici. Non vi è alcuna prova di aumento della mortalità in pazienti con TSH moderatamente aumentato, anzi uno studio parla di un’aumentata sopravvivenza. Alcuni studi di intervento hanno evidenziato un effetto favorevole del trattamento sostitutivo dell’ipotiroidismo sub-clinico su alcuni criteri intermediari: bilancio lipidico, pressione arteriosa, indici ecocardiografici della funzione diastolica. Comunque questi effetti sembrano modesti e incostanti per cui mancano allo stato dati scientifici che permettono di misurare il beneficio clinico eventuale del trattamento dell’ipotiroidismo sub-clinico. In ogni caso, se si decide di intervenire, necessita una sorveglianza accuratissima per evitare un eccesso di dose.

MESSA A PUNTO: AMIODARONE E TIROIDE
L’amiodarone è un antiaritmico sprovvisto di effetti inotropi negativi,attivo sulla maggioranza dei disturbi del ritmo sopraventricolare e ventricolare. Si tratta un medicamento molto ricco in iodio poiché una compressa contiene 75 mg di ioduro. La ioduria in un paziente trattato con amiodarone è quaranta volte quella di un soggetto normale. L’assunzione di amiodarone comporta comunque alterazione dei parametri biologici tiroidei e solo in una minoranza autentici distiroidismi.
La molecola presenta somiglianze strutturale con gli ormoni tiroidei, ed agisce almeno con quattro meccanismi:
1. inibizione della conversione periferica della T4 in T3 per diminuzione della desiodasi
2.inibizione del trasporto di membrana degli ormoni tiroidei
3.inibizione del legame della T3 con il suo recettore nucleare
4.regolazione negativa delle isoforme dei recettori degli ormoni tiroidei.
In un paziente eutiroideo, trattato con amiodarone, il TSH aumenta moderatamente nei primi giorni, poi si normalizza, la FT4 aumenta mentre la FT3 è normale o diminuita. La diagnosi di ipotiroidismo da amiodarone si fonda sul dosaggio di TSH. L’amiodarone può indurre in alcuni pazienti disfunzione tiroidea.
Nelle popolazioni con apporto iodato elevato (America del Nord) si tratta soprattutto di ipotiroidismi, che possono regredire con l’arresto del trattamento. Se la terapia con amiodarone è necessaria l’ipotiroidismo va trattato in modo convenzionale. L’ipertiroidismo è la complicazione più frequente nelle zone con apporto iodato limitato (Sud America, Francia, Italia). Si descrivono due tipi di ipertiroidismo da amiodarone.
Il primo tipo è legato direttamente al sovraccarico iodato e sopravviene di preferenza su una patologia tiroidea, notoriamente un gozzo multinodulare.Troviamo una fissazione alla scintigrafia, un ecodoppler con vascolarizzazione aumentata. Il trattamento si basa sull’associazione di antitiroidei e perclorato di potassio. Il secondo tipo corrisponde a una tiroidite tossica con liberazione massiva di ormoni tiroidei. Essa arriva generalmente su di una ghiandola sana; la scintigrafia è bianca, l’ecodoppler dimostra una diminuzione della vascolarizzazione. Il trattamento si basa sui corticoidi associati agli antitiroidei.L’intervento chirurgico di tiroidectomia è una indicazione eccezionale.

Bibliografia
- Goichot B., Vinzio S., Troubles Cardiovasculaires d’origine thyroidienne. EMC 10-003-B-10,2007.

Attilio Spidalieri

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